Rak

Proteolizni sistem pri raku

Motnje v proteoliznem sistemu so značilne za vrsto bolezni, ki vključujejo rak, imunske in nevrodegenerativne bolezni. Naša raziskovalna skupina že vrsto let raziskuje molekularne mehanizme napredovanja teh bolezni, v katerih sodelujejo različni proteolizni encimi in  njihovi zaviralci. Pri tem želimo opredeliti primerne tarče za razvoj novih diagnostičnih in terapevtskih pristopov. Kot pomembne dejavnike smo opredelili cisteinske katepsine, predvsem katepsina B in X. Za inaktivacijo njune kvarne patološke aktivnosti smo razvili specifične  zaviralce in dokazali, da in vitro in in vivo učinkovito zmanjšajo tumorsko rast in metastaziranje. Cisteinske peptidaze so zelo pomembne tudi pri regulaciji protitumorskega imunskega odziva, saj omogočajo predstavitev antigenov imunskim celicam, pospešujejo  njihovo adhezijo in migracijo, vplivajo na aktivnost kemokinov in prek aktivacije grancimov zagotavljajo citotoksičnost limfocitov T ter naravnih celic ubijalk (NK). Pomemben del naših raziskav obsegajo interakcije med tumorskimi celicami in citotoksičnimi celicami v tumorskem mikrookolju. Pri tem ima zelo pomembno vlogo proteinski inhibitor cisteinskih peptidaz cistatin F, ki z inhibicijo katepsinov C in H prepreči aktivacijo grancimov, peptidaz, ki se nahajajo v sekretornih granulah citotoksičnih celic. Aktivni grancimi vstopijo v tarčne celice in sprožijo njihovo uničenje z apoptozo. Tumorske celice in imunske celice v tumorskem mikrookolju izločajo neaktivno dimerno obliko cistatina F, ki se potem internalizira v citotoksične celice in inhibira aktivacijo grancimov. Dokazali smo, da je citotoksičnost NK celic in citotoksičnih limfocitov T odvisna od koncentracije aktivne oblike cistatina F v teh celicah. Z nevtralizacijo delovanja cistatina F poskušamo izboljšati terapevtsko uporabo citotoksičnih celic v imunoterapiji raka.

Izbrane objave