Proteolizni sistem pri raku
Motnje v proteoliznem sistemu so značilne za vrsto bolezni, ki vključujejo rak, imunske in nevrodegenerativne bolezni. Naša raziskovalna skupina že vrsto let raziskuje molekularne mehanizme napredovanja teh bolezni, v katerih sodelujejo različni proteolizni encimi in njihovi zaviralci. Pri tem želimo opredeliti primerne tarče za razvoj novih diagnostičnih in terapevtskih pristopov. Kot pomembne dejavnike smo opredelili cisteinske katepsine, predvsem katepsina B in X. Za inaktivacijo njune kvarne patološke aktivnosti smo razvili specifične zaviralce in dokazali, da in vitro in in vivo učinkovito zmanjšajo tumorsko rast in metastaziranje. Cisteinske peptidaze so zelo pomembne tudi pri regulaciji protitumorskega imunskega odziva, saj omogočajo predstavitev antigenov imunskim celicam, pospešujejo njihovo adhezijo in migracijo, vplivajo na aktivnost kemokinov in prek aktivacije grancimov zagotavljajo citotoksičnost limfocitov T ter naravnih celic ubijalk (NK). Pomemben del naših raziskav obsegajo interakcije med tumorskimi celicami in citotoksičnimi celicami v tumorskem mikrookolju. Pri tem ima zelo pomembno vlogo proteinski inhibitor cisteinskih peptidaz cistatin F, ki z inhibicijo katepsinov C in H prepreči aktivacijo grancimov, peptidaz, ki se nahajajo v sekretornih granulah citotoksičnih celic. Aktivni grancimi vstopijo v tarčne celice in sprožijo njihovo uničenje z apoptozo. Tumorske celice in imunske celice v tumorskem mikrookolju izločajo neaktivno dimerno obliko cistatina F, ki se potem internalizira v citotoksične celice in inhibira aktivacijo grancimov. Dokazali smo, da je citotoksičnost NK celic in citotoksičnih limfocitov T odvisna od koncentracije aktivne oblike cistatina F v teh celicah. Z nevtralizacijo delovanja cistatina F poskušamo izboljšati terapevtsko uporabo citotoksičnih celic v imunoterapiji raka.
Izbrane objave
- PERIŠIĆ, Milica, PAWELEC, Graham, KOS, Janko. Human CD4+ T-cell clone expansion leads to the expression of the cysteine peptidase inhibitor cystatin F. International journal of molecular sciences, 2021, 16, 8408-1-8408-15.
- SENJOR, Emanuela, PERIŠIĆ, Milica, BREZNIK, Barbara, MITROVIĆ, Ana, MLAKAR, Jernej, ROTTER, Ana, PORČNIK, Andrej, LAH TURNŠEK, Tamara, KOS, Janko. Cystatin F acts as a mediator of immune suppression in glioblastoma. Cellular oncology, 2021, 13.
- PRUNK, Mateja, PERIŠIĆ NANUT, Milica, JAKOŠ, Tanja, SABOTIČ, Jerica, ŠVAJGER, Urban, KOS, Janko. Extracellular Cystatin F Is Internalised by Cytotoxic T Lymphocytes and Decreases Their Cytotoxicity. Cancers, 2020, 12(12), 3660.
- MITROVIĆ, Ana, ZAVRŠNIK, Janja, MIKHAYLOV, Georgy, KNEZ, Damijan, PEČAR FONOVIĆ, Urša, MATJAN-ŠTEFIN, Petra, BUTINAR, Miha, GOBEC, Stanislav, TURK, Boris, KOS, Janko. Evaluation of novel cathepsin-X inhibitors in vitro and in vivo and their ability to improve cathepsin-B-directed antitumor therapy. Cellular and molecular life sciences. 2022, 79, 1, 34-1-34-14.
- MITROVIĆ, Ana, KLJUN, Jakob, SOSIČ, Izidor, URŠIČ, Matija, MEDEN, Anton, GOBEC, Stanislav, KOS, Janko, TUREL, Iztok. Organoruthenated nitroxoline derivatives impair tumor cell invasion through inhibition of cathepsin B activity. Inorganic chemistry, 2019, 58, 18, 12334-12347.