Molekularni mehanizmi nevrodegeneracije
V naši skupini raziskujemo molekularne procese, povezane z nevrodegenerativnimi obolenji, kot so amiotrofična lateralna skleroza (ALS), fronto-temporalna demenca (FTD) in Alzheimerjeva bolezen. Osredotočamo se predvsem na povezavo teh obolenj z okvarami znotrajceličnega jedrnega transporta, odzivom celic na stres in s spremembami do katerih prihaja pri znotrajceličnih makromolekularnih interakcijah (interakciji protein-protein in protein-RNA).
Proteina TDP-43 in FUS spadata med glavne dejavnike povzročitve agregacije znotrajceličnih proteinov pri ALS in FTD. To sta pretežno jedrna proteina, ki sodelujeta pri prepisovanju in transportu RNA. Zato je večina našega dela osredotočenega na jedrni transport teh proteinov, njune vezavne lastnosti za RNA in na patološki pomen njunih interakcij z RNA in ostalimi proteini. Naše delo sega tudi na področje funkcionalne genetike, patologije in molekularnih mehanizmov ekspanzijske mutacije heksanukleotidnih zaporedij v intronu gena C9Orf72. Pokazali smo, da lahko toksičnost te mutacije izvira iz preobilja zaporedij ponavljajoče se RNA v celici, kot tudi iz preobilja proteinov sestavljenih iz di-peptidnih ponovitev, ki se prevedejo iz takšne RNA. Ob tem nam je uspelo dokazati, da RNA iz kodirajoče verige DNA lahko tvori G-kvadruplekse, medtem ko prepisano proti-smiselno zaporedje RNA lahko tvori i-motive / protonirane lasnice. Okarakterizirati nam je uspelo proteine, ki vežejo oba tipa RNA, ki se prepisuje iz C9Orf72..
Sodelujemo tudi v številnih mednarodnih konzorcijih za genetsko karakterizacijo ALS.
Izbrane publikacije
- MALNAR, Mirjana, ČERČEK, Urša, YIN, Xiaoke, TIN HO, Manh, REPIČ-LAMPRET, Barbka, NEUMANN, Manuela, HERMANN, Andreas, ROULEAU, Guy, SUTER, Beat, MAYR, Manuel, ROGELJ, Boris. Phenylalanine-tRNA aminoacylation is compromised by ALS/FTD-associated C9orf72 C4G2 repeat RNA. Nature communications, 202314, 5764, 1-15
- MOTALN, Helena, ČERČEK, Urša, YAMOAH, Alfred, TRIPATHI, Priyanka, ARONICA, Eleonora, GOSWAMI, Anand, ROGELJ, Boris. Abl kinase-mediated FUS Tyr526 phosphorylation alters nucleocytoplasmic FUS localization in FTLD-FUS. Brain : journal of neurology, 2023, 37
- BOŽIČ, Janja, MOTALN, Helena, PUCER JANEŽ, Anja, MARKIČ, Lara, ROGELJ, Boris, et al. Interactome screening of C9orf72 dipeptide repeats reveals VCP sequestration and functional impairment by polyGA. Brain : journal of neurology, 2022,145, 2, 684-699.
- MALNAR, Mirjana, ROGELJ, Boris. SFPQ regulates the accumulation of RNA foci and dipeptide repeat proteins from the expanded repeat mutation in C9orf72. Journal of cell science, 2021, 28.
- MOTALN, Helena, ČERČEK, Urša, RECEK, Nina, BAJC ČESNIK, Ana, MOZETIČ, Miran, ROGELJ, Boris. Cold atmospheric plasma induces stress granule formation via an eIF2[alpha]-dependent pathway. Biomaterials science, 2020. 19.
- BAJC ČESNIK, Ana, DAROVIC, Simona, PRPAR MIHEVC, Sonja, ŠTALEKAR, Maja, MALNAR, Mirjana, MOTALN, Helena, LEE, Youn-Bok, MAZEJ, Julija, POHLEVEN, Jure, GROSCH, Markus, MODIC, Miha, FONOVIĆ, Marko, TURK, Boris, DRUKKER, Micha, SHAW, Christopher E., ROGELJ, Boris. Nuclear RNA foci from C9ORF72 expansion mutation form paraspeckle-like bodies. Journal of cell science, 2019, 132, 5, 1-14.