Nova raziskava skupine za preu\u010devanje proteoliznih poteh pri raku naslavlja enega klju\u010dnih razlogov, zakaj je rak tako te\u017eko zdravljiv: \u0161tevilni tumorji zelo u\u010dinkovito vzpostavijo imunosupresivno mikrookolje in s tem oslabijo protitumorski imunski odziv. Med najbolj obetavnimi efektorskimi celicami so naravne celice ubijalke (NK), saj lahko prepoznajo in uni\u010dujejo tudi tumorske mati\u010dne celice, ki so pogosto odporne na standardne terapije in prispevajo k ponovitvam bolezni. Kljub temu pa je pri bolnikih njihova citotoksi\u010dnost pogosto zmanj\u0161ana, kar nakazuje, da tumor (in z njim povezane celice v okolici) aktivno zavira njihovo delovanje.<\/p>\n\n\n\n
Na\u0161e prej\u0161nje raziskave so pokazale, da ima pri tem pomembno vlogo proteazni inhibitor cistatin F (CST7). Njegovo izra\u017eanje je povezano z markerji imunske iz\u010drpanosti, hkrati pa smo ugotovili, da cistatin F-pozitivna mikroglija lahko neposredno zavira NK celice in s tem oslabi njihovo sposobnost uni\u010devanja tumorskih tar\u010d. Klju\u010dni premik v razumevanju mehanizma je predstavljalo spoznanje, da je cistatin F funkcionalno \u201cpreklopljiv\u201d: neaktivni dimer se v aktivni monomer pretvori s pomo\u010djo katepsina V. To je odprlo mo\u017enost za tar\u010dno farmakolo\u0161ko posredovanje \u2013 ne z nespecifi\u010dnim \u201cspodbujanjem imunosti\u201d, temve\u010d z natan\u010dnim posegom v proces, ki vodi v zaviranje NK celic.<\/p>\n\n\n\n
Na tej osnovi smo uporabili selektivni zaviralec katepsina V, razvit v sodelovanju s Fakulteto za farmacijo, in pokazali, da tak pristop ponovno okrepi citotoksi\u010dnost NK celic. U\u010dinek ni bil potrjen zgolj v standardnih funkcionalnih testih, temve\u010d tudi v naprednej\u0161ih, biolo\u0161ko realisti\u010dnih sistemih: v 3D tumorskih sferoidih ter v mikrofluidnih perfuzijskih modelih, kjer pretok bolje posnema tkivne razmere v \u017eivem organizmu. Prav ta korak \u2013 prehod iz klasi\u010dnih \u201cplo\u0161\u010dnih\u201d testov v 3D in mikrofluidiko \u2013 pomembno pove\u010da translacijsko relevantnost rezultatov, saj omogo\u010da preverjanje, ali se opa\u017eeni u\u010dinki ohranijo tudi v pogojih, ki bolj verodostojno posnemajo tumor v \u010dloveku.<\/p>\n\n\n\n
Raziskava, objavljena v Frontiers in Immunology (IF = 5,9), je nastala pod vodstvom raziskovalcev z Odseka za biotehnologijo (dr. Emanuela Senjor, dr. Ana Mitrovi\u0107, dr. Janko Kos in dr. Milica Peri\u0161i\u0107 Nanut) v sodelovanju z raziskovalci iz UKC Ljubljana, Fakultete za farmacijo ter Nacionalnega in\u0161tituta za biologijo (NIB). Raziskava predstavlja odli\u010den primer povezovanja temeljne imunologije, klini\u010dnih vzorcev in naprednih modelov bolezni (3D ter mikrofluidika) z jasnim ciljem: razviti bolj realisti\u010dne predklini\u010dne pristope, ki lahko v prihodnje podprejo razvoj u\u010dinkovitej\u0161ih strategij za premagovanje imunosupresije pri raku.<\/p>\n\n\n\n